Page 228 - BUAP - Facultad de Medicina - Epigenética en las patologías

tancia a cada lado de la isla), lo que ha llevado a pensar que, esta desregula-
ción precede de hecho, a los eventos tumorales transformadores preliminares
clásicos (como las mutaciones de supresores y/o protooncogenes y la inesta-
bilidad genómica). La hipermetilación de islas CpG en un promotor conduce al
silenciamiento del gen regulado por ese promotor, como ocurre con los genes
supresores de tumores en las células cancerosas. La hipermetilación del DNA
se usa para subdividir a los tipos tumorales malignos de los no malignos y del
tejido no afectado. Los tumores con altos niveles de metilación del DNA se dice
que tienen un fenotipo metilador de islas CpG (CIMP) y están asociados de for-
ma predominante a un peor pronóstico en cáncer de vejiga, pulmón y próstata.
En análisis de sobrevivencia en cáncer de mama, colorectal, leucemia y glio-
mas se han asociado con mejoría en la sobrevivencia y menor riesgo de metás-
tasis; sin embargo, a la fecha no se ha establecido un consenso en su
asociación con la sobrevida.

Mientras que la hipometilación de un promotor puede tener el efecto in-
verso en el gen regulado por ese promotor, provocando su activación aberran-
te, lo que tiende a ocurrir en los oncogenes y que se asocia con activación de
genes requeridos para invasión y metástasis. Un efecto agregado a la hipome-
tilación es que también puede causar pérdida de impronta. Comparando célu-
las normales con tejido tumoral se ha encontrado que los tumores presentan
de 5-10% de menor metilación y se ha sugerido que los cambios en la metila-
ción aparecen entre los estados de hiperplasia y neoplasia benigna, donde el
DNA esta significativamente hipometilado en comparación con el tejido nor-
mal. La causa de la hipometilación global aún no está bien comprendida, pero
puede haber desmetilación pasiva por la incapacidad de la metiltransferasa
DNMT1 para completar el paso de metilación post replicación en el DNA hemi-
metilado o por oxidación de la 5mC por TET3.

La alteración epigenética más reconocida en los tumores es el silenciamien-
to asociado a hipermetilación de islas CpG en los promotores de los genes su-
presores: CDKN2A (codifica para p16), RASSF1, que es un gen supresor de tumor
que controla el crecimiento tumoral por inhibición de la vía RAS y en la vida ce-
lular participa en la señalización apoptótica, estabilización de microtúbulos y

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