Page 14 - BUAP - Facultad de Medicina - Epigenética en las patologías

DNA. Los cromodominios son la clase fundadora de las proteínas lectoras del
código de histonas metil-lisina, otros lectores incluyen a los módulos efectores
homeodominio plant (PHD), dominio tudor, bromodominio y extraterminal
(BET), todos ellos forman parte integral del mecanismo de control de la trans-
cripción.

Las histonas desmetilasas (HDMs) son enzimas que remueven las marcas de
metilo sobre las histonas y su función es antagónica a la de las histonas metil-
transferasas (HMTs). La primera HDM identificada fue la peptidilarginina dea-
minasa 4 (PADI4), esta enzima dependiente de Ca2+ convierte los residuos de
arginina en citrulina. Al hacer esto, la PAD4 evita la metilación de la arginina
en las colas N-terminal de las histonas a través de las HMTs, mientras que la
desmetilación de la lisina la llevan a cabo la desmetilasa 1 específica de lisina
(LSD1) y las desmetilasas que contienen el dominio Jumonji C (JmjC). LSD1
desmetila su sustrato a través de una reacción de oxidación amina dependien-
te de FAD, desmetila a H3K4me1, H3K4me2, H3K9me1 y H3K9me2. La segunda
clase de desmetilasas que contienen el dominio catalítico JMJC, desmetilan los
residuos de histona a través de una reacción de dioxigenasa dependiente de Fe
(III) y a-cetoglutarato como cofactores. JHDM3A por ejemplo, desmetila la his-
tona trimetilada H3K9 y al residuo H3K27.

La complejidad en la modificación de las histonas se hace aún mayor debi-
do a que los residuos de lisina de las histonas son capaces de albergar al me-
nos 8 modificaciones covalentes diferentes que incluyen además de la
acetilación y la mono, bi y tri-metilación, a la ubiquitinación y sumoilación.

REMODELACIÓN DE CROMATINA

La gran cantidad de DNA que alberga el genoma humano está empacado en al-
rededor de 30 millones de nucleosomas que se organizan en dominios funcio-
nales de cromatina. Cambios en el espaciamiento de los nucleosomas tienen
como resultado una modificación en la cromatina, favoreciendo o dificultando
el acceso de los factores de transcripción al DNA. Las proteínas remodeladoras
de la cromatina son críticas para crear sitios de acceso a la secuencia de DNA.

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